Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая

Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

Информация

Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие материалы по предмету

Медицина, физкультура, здравоохранение

Сдать работу со 100% гаранией

Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

 

Актуальность

  1. Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Японии. (см. таблицу)

 

Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга

 

Москва1:11765Белоруссия 1:5578Хабаровский край1:9708Англия 1:14306ФРГ 1:6697Ирландия 1:4560Греция 1:18460Шотландия 1:8350США 1:15059Австралия 1:11224Мексика 1:45610Япония 1:100000ЧСФР 1:8122Польша 1:9248

 

 

  1. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевидным лишь через несколько месяцев. Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в социальной помощи.

 

  1. В связи с тяжестью клинических проявлений и возможностью профилактического лечения ФКУ рекомендована для выявления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного.

 

  1. Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного.

 

 

  1. Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема материнской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте.

 

  1. Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие патологических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диагностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психоневрологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, медико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повседневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с особенностями течения и лечением ФКУ.

Этиология, патогенез

 

По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия I

 

Классическая фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гаплотип 2 - около 20%.

 

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин - 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др.

 

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метаболизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключительно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нервной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержание конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5-оксииндолуксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости.

 

Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании обнаруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свидетельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ацидоз, признаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирующей функции клеточных органелл.

Фенилкетонурия II

 

Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.

 

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой и 5-оксиндолуксусной кислот.

 

Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.

Фенилкетонурия III

 

Этот вариант болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

Другие варианты ФКУ

 

В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

 

Недостаточность гуанозин 5-трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

 

N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ - примаптеринурии - у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзиматический дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин) и некоторые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концентрацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повышает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов - гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот.

Материнская ФКУ

 

В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование материнской ФКУ. Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потомства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ.

 

Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.

 

 

гуанозин 5 трифосфат

моноаптерин

дигидронеоптерин

1

 

дигидронеоптерин трифосфат

 

неоптерин

2

 

6-пировоилтетрагидроптерин

 

 

3

фенилаланин

тирозин тетрагидробиоптерин

триптофан

 

4 4

 

5 птерин

 

тирозин

5-окситриптофан дигидробиоптерин 7,8-дигидробиоптерин

дофа

 

 

дофамин биоптерин

Похожие работы

1 2 3 4 > >>