Изменение окислительного фосфорилирования митохондрий при стрессе

Не вызывает сомнений, что действие различных стрессорных факторов приводит к изменению метаболизма клеток и, как следствие, к гибели клетки,

Изменение окислительного фосфорилирования митохондрий при стрессе

Курсовой проект

Биология

Другие курсовые по предмету

Биология

Сдать работу со 100% гаранией
1

Министерство образования и науки РФ

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского»

Институт Биологии и Биомедицины

Кафедра нейротехнологий

Работа выполнена на базе отдела молекулярно-клеточных технологий ГБОУ ВПО НижГМА

Изменение окислительного фосфорилирования митохондрий при стрессе

Оглавление Введение 1. Функциональная роль и структурная организация митохондрий 2. Работа дыхательной цепи митохондрий в условиях нормоксии 3. Структурные и функциональные изменения митохондрий в условиях гипоксии 4. Антигипоксическое действие нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) Заключение Цитированная литература Введение

Не вызывает сомнений, что действие различных стрессорных факторов приводит к изменению метаболизма клеток и, как следствие, к гибели клетки, а в ряде случаев и целого организма. Одно из воздействий стресса на клетку касается жизненно важных органелл – митохондрий, ответственных за обеспечение организма энергией. Такие стрессовые факторы, как гипоксия, утрата факторов роста, повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и оксидативный стресс, способны оказывать на митохондрии действие, в результате которого они становятся активными продуцентами реактивных форм кислорода (РФК) и начинают высвобождать апоптогенные белки, что в результате приводит к нарушению окислительного фосфорилирования, а значит и нарушению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). Таким образом, поврежденные митохондрии представляют значительную опасность для клетки и могут привести к активации программы ее гибели (апоптоза)(Menna-Barreto, Castro, 2014).

Исследования в этой области являются актуальными и представляют большой интерес, поскольку нарушение окислительного фосфорилирования и повреждение митохондрий наблюдается прицелом ряде патологий, таких, как нейродегенеративные заболевания, инфаркт и инсульт. Изучение изменений митохондриальных процессов, происходящих вследствие такого фактора стресса, как гипоксия, позволит сделать новый шаг на пути поиска эффективных методов борьбы с этими заболеваниями. Особый интерес в отношении превентивного использования для предотвращения негативных последствий, вызванных гипоксией, представляет нейротрофический фактор головного мозга (BDNF). Исследование его гипоксической активности также является актуальным на сегодняшний день (Сахарнова, 2014).

Целью настоящей работы является проведение анализа современной литературы для изучения влияния гипоксии на биоэнергетические процессы, происходящие в митохондриях, в частности, на окислительное фосфорилирование.

Для выполнения данной цели были поставлены следующие задачи:

    рассмотрение структурной организации и метаболизма митохондрий в норме и в условиях стресса;

    изучение антигипоксической активности нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

1. Функциональная роль и структурная организация митохондрий

Митохондрии достаточно велики для того, чтобы их можно было увидеть в световой микроскоп. Впервые их обнаружили в XIX веке. Однако прогресс в понимании их функции зависел от методов выделения митохондрий, разработанных в 1948 году. По техническим причинам многие биохимические исследования проводили на митохондриях, выделенных из печени; каждая клетка печени содержит 1000 – 2000 митохондрий, которые в общей сложности занимают одну пятую клеточного объёма(Альбертс и др., 2013).

Митохондрия является органеллой, окруженной двумя высокоспециализированными мембранами и ответственной за обеспечение организма энергией. Она вовлечена в процессы роста, дифференцировки, поддержания кальциевого гомеостаза иокислительно-восстановительного баланса клетки. Особое строение митохондрии, а именно, наличие внешней и внутренней мембран, межмембранного пространства и матрикса обеспечивает оптимальную среду для многих других реакций распада и синтеза, таких, как β-окисление, биосинтез гема, синтез стероидных гормонов, глюконеогенез, а также для метаболизма аминокислот (Menna-Barreto, Castro, 2014).

Несмотря на то, что митохондрии обычно изображают как жесткие, вытянутые цилиндры, на деле эти органеллы весьма подвижны и пластичны, постоянно меняют свою форму. Форма митохондрии и ее расположение в клетке тесно связаны с явлениями разделения и слияния, дисбаланс между этими явлениями может привести к нарушению морфологии и жизнеспособности органеллы. Процессы разделения требуются как для биогенеза органелл, так и для ликвидации старых или поврежденных митохондрий с помощью аутофагии (митоптоза), что позволяет осуществлять распад и переработку содержимого этих органелл.Митохондриальное разделение обеспечивает динаминоподобныйбелок Drp1 (dynamin-1-like protein), концентрирующийся по поверхности митохондрий. Слияние – это двухступенчатый процесс соединения внешней и внутренней мембран, производимый посредством разобщенных событий в клетке. У млекопитающих слияние внешних мембран митохондрий контролируется особой ГТФ-азой (гуанозинтрифосфат) – митофьюзином (mitofusin, Mfn 1 and 2), в то время как слияние внутренних мембран находится под контролем динаминоподобного белка OPA1 (Opticatrophy 1), который в том числе отвечает и за поддержание структуры крист(Альбертс и др., 2013, Menna-Barreto, Castro, 2014, Westermann, 2012).

Также следует отметить, что процессы разделения и слияния позволяют митохондриям активно подстраиваться под нужды клетки. Слияние внутренних мембран и матриксов митохондрий позволяет максимизировать синтез АТФтам, где это необходимо. Процесс слияния митохондрий так же является ответом клетки на действие факторов стресса: он позволяет оптимизировать выработку и потребление клеткой энергии в периоды перенесения оной неблагоприятных условий.Согласно митохондриальной теории старения, неизбежные побочные продукты дыхания, активные формы кислорода(reactiveoxygenspecies, ROS), индуцируют образование мутаций и повреждений в митохондриальной ДНК. Накопление таких мутаций на протяжении жизни организма приводит в итоге к нарушению биоэнергетических способностей митохондрий, что ведет за собой развитие патологий и смерть. Однако, по данным Б.Вестерманна (2012), было показано, что в результате слияния митохондрий с мутантными ДНК и ДНК дикого типа происходит восстановление дыхательной активности посредством комплементации, что обеспечивает механизм защиты против старения (Westermann, 2012).

С другой стороны, процесс фрагментации присущ «отдыхающим» клеткам и может быть назван морфологическим состоянием компартмента митохондрий «по умолчанию», когда клетке не требуется активное дыхание. Помимо этого, расщепление митохондрий способствует протеканию митоптоза, что в свою очередь позволяет клетке избавляться от митохондрий с необратимыми повреждениями. Это является не менее важным для клетки, поскольку из-за воздействия активных форм кислорода на митохондриальную ДНК и нарушения синтеза АТФ активируются программы клеточной гибели. Одним из важных этапов инициации апоптозаявляется пермеабилизация (изменение проницаемости) внешней мембраны митохондрии, что приводит к выделению проапоптотических белков. Во время стресса происходит стимуляция как процесса апоптоза, так и процесса митоптоза, который в случае ранней активации обеспечивает выживание клетки посредством устранения поврежденных митохондрий. Однако с увеличением степени повреждений апоптоз начинает превалировать над митоптозом, что в конечном итоге приводит к смерти клетки (Menna-Barreto, Castro, 2014, Westermann, 2012).

Уникальные ориентацию и распределение митохондрийв разных типах клеток определяет их связь с цитоскелетом. В результате разделения образуются митохондриальные единицы, подходящие для перемещения вдоль цитоскелета по клетке. В некоторых клетках слияние митохондрий обеспечивает образование протяженных сетей, которые, как предполагается, функционируют как внутриклеточные передатчики энергии. Согласно этой гипотезе, таких цепи дыхательных комплексов генерируют мембранный потенциал в области клетки с высокой концентрацией кислорода. Этот потенциал передается по митохондриальным филаментам в отдаленные отделы клетки, где он может быть использован на синтез АТФ и генерацию энергии в зонах с низким содержанием кислорода. В других клетках митохондрии фиксированы в определенном положении и синтезируют АТФ в той части клетки, где они особенно активно расходуются, например, они могут быть плотно обернуты вокруг жгутика сперматозоида(Альбертси др., 2013, Westermann, 2012).

Вместе мембраны митохондрии создают два отдельных друг от друга компартмента: внутренний матрикс и значительное более узкое межмембранное пространство. Каждая из мембран и окруженные ими пространства содержат разные наборы белков. Белки-предшественники митохондрий синтезируются в цитозоле свободными рибосомами и импортируются внутрь органеллы посредством транслоказвнешней (TOM – Translocase of the OuterMembrane) и внутренней (TIM – TranslocaseoftheInnerMembrane) мембран. Особые шапероны и сигнальные пептиды направляют белки-предшественники в соответствующие компартменты. TOM ответственна за первичное узнавание белков-предшественников, TIM, в свою очередь, принимает участие в переносе легко расщепляемых препептидов в матрикс (Альбертс и др., 2013,Menna-Barreto, Castro, 2014).

Внешняя мембрана содержит множество молекул поринов, транспортных белков, образующих в липидном бислое широкие водные каналы. Таким образом, эта мембрана похожа на сито и проницаема для всех молекул массой до 5000 дальтон, включая небольшие белки. Такие молекулы могут проникать в межмембранное пространство, но большинство их них не способно пройти через непроницаемую внутреннюю мембрану.

Внутренняя мембрана высоко специализирована. Ее липидному бислою свойственно высокое содержание «двойных» фосфоли

Лучшие

Похожие работы

1 2 3 4 5 > >>