Болезнь Крона

Контрольная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие контрольные работы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение

Для того чтобы скачать эту работу.
1. Подтвердите что Вы не робот:
2. И нажмите на эту кнопку.
закрыть



и заболевание ассоциировано с Тх1-типом иммунного ответа.

Активация клеток воспалительного инфильтрата приводит к образованию обширного спектра медиаторов воспаления - эйкозаноидов, фактора активации тромбоцитов, гистамина, кининов, цитокинов, активных кислородных радикалов, которым принадлежит важная роль в прогрессировании воспаления и вовлечении в патологический процесс новых участков ткани. Наиболее перспективным направлением в исследовании патогенеза воспалительных заболеваний кишечника и в создании новой стратегии их лечения считается изучение цитокинов.

 

Цитокины - олигопептидные молекулы, обладающие регуляторными свойствами и выполняющие в организме многочисленные функции по координации межклеточных взаимодействий. Цитокины вырабатываются многими видами клеток, но главным образом, лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия и, в меньшей степени, эпителиальными клетками. Поскольку все указанные клетки составляют воспалительный инфильтрат кишечной стенки и участвуют в воспалительных реакциях, то изменение уровня цитокинов в тканях при БК вполне закономерно. В зависимости от выполняемых функций цитокины можно разделить на несколько основных групп: провоспалительные, противовоспалительные, цитотоксические, стимулирующие антителообразование, участвующие в аллергических реакциях, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку. Один и тот же цитокин может выполнять разные функции одновременно или в зависимости от конкретных условий, например, фазы воспалительного процесса. В нормальной слизистой оболочке содержание клеточных субпопуляций, а соответственно и соотношение провоспалительных и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; ФНО-aльфа, интерферон-гамма (ИФ-гамма). К цитокинам с противовоспалительными свойствами относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1рa), трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-бета).

 

Развитие иммунного воспаления при БК связывают, во-первых, с Тх1-доминирующим типом иммунного ответа и соответственно гиперпродукцией Тх1-воспалительных медиаторов - ИЛ-2 и ИФ-гамма; во-вторых, с нарушением баланса цитокинов в сторону преобладания провоспалительных медиаторов преимущественно макрофагального происхождения (ФНО-aльфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и др.) и дефицитом регуляторных Тх2-цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4, а также ИЛ-11, растворимых антагонистов ФНО-рецепторов и ИЛ-1рa.

 

 

Роль ФНО-aльфа при БК

Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-aльфа. Его считают ключевым в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и БК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и форме растворимого тримера. ФНО-aльфа синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Т-лимфоцитами, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником. В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. При воспалении ФНО-aльфа ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием, включают:

 

  1. активацию нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, в т.ч. Тх1 с индукцией соответствующих провоспалительных медиаторов (ИЛ-2, ИФ-гамма);
  2. активацию макрофагов и индукцию синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6;
  3. стимуляцию воспалительных реакций и симптомов эндотоксемии - лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;
  4. образование в печени острофазных воспалительных белков (С-реактивный белок, серомукоид, альфа1-антитрипсин);
  5. индукцию синтеза свободных кислородных радикалов;
  6. увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;
  7. увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;
  8. торможение апоптоза воспалительных клеток;
  9. индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах.

Кроме того, ФНО-aльфа участвует в развитии остеопороза и остеомаляции, что чрезвычайно важно именно в контексте обсуждения БК. Возможно, что именно ФНО-aльфа определяет иммуновоспалительный компонент в развитии остепороза, как внекишечного проявления БК.

Одним из самых мощных индукторов ФНО-aльфа считают бактериальные липолисахариды, которые при БК в избытке присутствуют в просвете толстой кишки, поэтому нарушение состава микрофлоры может быть причиной повышения уровня этого цитокина. При БК установлены различные отклонения в содержании ФНО-aльфа в крови и собственной пластинке слизистой оболочки кишечника.

Очень важной функцией ФНО-aльфа как провоспалительного медиатора является его участие вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 в формировании гранулем при разных видах гранулематозного воспаления, в т.ч. при БК.

 

Лечение Болезни Крона

Даже в неосложненных случаях лечение БК представляет большие трудности. Терапия должна быть комплексной, включающей, прежде всего, базисные противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты, антибактериальные средства, дезинтоксикационные методы. К базисным патогенетическим средствам относятся три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессоры. 5-АСК применяется, в основном, для лечения БК с легким течением, но даже в этих случаях терапия не всегда бывает достаточно эффективной.

Глюкокортикостероиды были и остаются основными средствами для лечения БК. Их применяют при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания или в случае неэффективности 5-АСК. Использование стероидов позволило снизить летальность при острых эпизодах БК с 50% до 2-3%. Препаратами выбора считаются преднизолон и его метилированные аналоги. Используется также гидрокортизон.

Кортикостероиды и аминосалицилаты блокируют синтез и высвобождение воспалительных медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) и подавляющее большинство цитокинов макрофагального происхождения. Показано, что кортикостероиды и 5-АСК ингибируют NFkb, что в свою очередь, приводит к супрессии синтеза провоспалительных цитокинов. Кроме того, стероидные гормоны подавляют экспрессию молекул адгезии как на лейкоцитах, так и на клетках эндотелия.

Несмотря на столь широкий спектр противоспалительных и иммуносупрессивных влияний, стероидные гормоны часто не обеспечивают позитивный результат, а их длительный прием чреват развитием серьезных побочных эффектов. При отсутствии ответа на лечение гормонами, в случаях стероидорезистентности и стероидозависимости, назначают препараты резерва - иммуносупрессоры. Применяют азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат и циклоспорин А. Данные об эффективности иммуносупрессоров при БК весьма противоречивы. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата не превышает 70%. Циклоспорин при БК менее эффективен, его действие в большей степени проявляется у больных язвенным колитом.

Применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов. Для азатиоприна - это тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром с повышением температуры и миалгией, угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоцитозом), тромбоцитопенией. Прием азатиоприна может также сопровождаться гепатотоксическими реакциями в виде цитолиза и холестаза, панкреатитом, развитием полиневритов. Считается, что препарат повышает риск малигнизации, хотя многие оспаривают это. Побочные эффекты развиваются с частотой 6-20%.

Метотрексат является средством выбора у больных БК, не ответивших на лечение стероидами и азатиоприном. Частота побочных эффектов при его приеме составляет (10-20%), среди них: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие, легочный фиброз, алопеция. При длительном применении возможен некроз гепатоцитов и фиброз печени.

Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3-4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4-6 месяцев, из-за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они пригодны только для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Азатиоприн используется также для поддержания ремиссии, способность метотрексата поддерживать длительную ремиссию считается сомнительной. Ремиссия, индуцированная метотрексатом, сохраняется в течение одного года лишь у 40% больных.

Таким образом, применение иммуносупрессоров лимитировано, с одной стороны, побочными эффектами и медленно развивающимся действием, с другой, - частым отсутствием желаемого результата. Альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное вмешательство.

Развитие рефрактерности к лечению наблюдается в среднем у 35% больных с БК и приводит к тяжелым осложнениям, хирургическим вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста. В больших когортных исследованиях В. Moun и соавт. показали, что кумулятивный риск рецидива в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47%. Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время как у 36% формируетс