Система интерферона при ВИЧ-инфекции

Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение

Скачать Бесплатно!
Для того чтобы скачать эту работу.
1. Пожалуйста введите слова с картинки:

2. И нажмите на эту кнопку.
закрыть



Система интерферона при ВИЧ-инфекции

Система интерферона (ИФ) является интегральной частью иммунной системы и обеспечивает координацию пролиферации, дифференцировки и активации эффекторных клеток иммунитета. В процессе иммунного ответа ИФ выполняет роль короткодистантных медиаторов межклеточных взаимодействий. ИФ определяет эффективность иммунного распознавания антигенов, влияя на экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости 1-го и 2-го классов, а также карциноэмбриональных и опухолевых антигенов. ИФ играют определяющую роль в процессах элиминации антигенно-измененных “ своих” и чужеродных клеток, являясь основными активаторами цитолитических и фагоцитирующих эффекторов иммунитета:g-ИФ является незаменимым фактором дифференцировки В-лимфоцитов.

ВИЧ-инфекция характеризуется прогрессирующей дисфункцией иммунной системы, которая сопряжена с глубокими нарушениями в системе ИФ. Для удобства изложения ВИЧ-инфекция разделена на 3 традиционные стадии: 1) ВИЧ-сероконверсию, когда в сыворотке периодически выявляются антитела к ВИЧ, но другие клинические признаки отсутствуют, 2) стадию генерализованной неспецифической лимфаденопатии и 3) клинически выраженный СПИД. Дефекты в системе ИФ прослеживаются на каждой из стадий, но их характер и глубина совершенно различны.

ВИЧ обладает интерфероногенными свойствами, обусловленными наличием в лидерной последовательности РНК 3`-LTR до промотора SP-6 двойной спирали, состоящей из 40 пар нуклеотидов. Эта особенность генома ВИЧ указывает также на потенциальную чувствительность вируса к индуцируемым ИФ классическим противовирусным механизмам - дсРНК-зависимым 2`, 5`-олиго(А)синтетазе и протеинкиназе фактора инициации синтеза белка eiF2. Однако под действием ИФ не происходит полного подавления репродукции ВИЧ. В этом отношении ретровирусы принципиально отличаются от литических вирусов. При действии ИФ активность обратной транскриптазы и синтез вирусных белков снижаются только на 70%.

Полного подавления репродукции ВИЧ удалось добиться на экспериментальной модели при постоянной продукции ИФ эндогенно. В клетки почек зеленых мартышек ввели плазмиду, содержащую ВИЧ-промотор (3`-LTR), интегрированный с геном человеческого b2-ИФ, экспрессия которого регулируется трансактивирующим фактором - продуктом гена tat. Экспрессия плазмидного гена a2-ИФ в трансфектных клетках приводила к активации внутриклеточной 2`, 5`-олиго(А)синтетазы. Возможность полной элиминации ВИЧ из культуры при постоянной экспрессии ИФ эндогенно представляет значительный интерес. Хотя механизм этого явления пока не установлен, все же не вызывает сомнения необходимость изучения индукторов ИФ по крайней мере на 1 стадии ВИЧ-инфекции.

В клинических наблюдениях были в основном подтверждены экспериментальные данные о неполном подавлении ВИЧ при лечении экзогенным ИФ. При ежедневном подкожном введении 35.000.000 МЕ рекомбинантного a-ИФ в течение 8-12 недель больным СПИД, у них отмечено значительное, а некоторых даже полное подавление вирусных антигенов в циркуляции. Однако какого либо влияния ИФ-терапии на динамику циркулирующих антител к кору ВИЧ обнаружено не было, что подтверждает персистенцию инфекции.

У здоровых лиц ИФ в сыворотке, как правило, не обнаруживается или циркулирует в предельно низких титрах. При различных вирусных инфекциях, а также онкологических и аутоиммунных заболеваниях ИФ в сыворотках появляется постоянно, причем титр его нарастает параллельно тяжести заболевания. К настоящему времени накоплен обширный материал, позволяющий заключить, что появление ИФ в сыворотке может служить биологическим маркером вирусной инфекции, а во многих случаях и онкологического заболевания. Причем циркулирующий ИФ, как правило, относится к виду a, но по крайней мере, часть циркулирующего ИФ отличается необычным свойством -кислотолабильностью.

Присутствие кислотолабильного a-ИФ в циркуляции у больных СПИД было установлено уже на ранних этапах исследования инфекции: он обнаруживался у 60-80% больных с генерализованной лимфоаденопатией и клинически выраженным СПИДом. Титр циркулирующего кислотолабильного a-ИФ нарастал по мере увеличения клинической тяжести инфекции: на стадии генерализованной лимфаденопатии титр в среднем был равен 7,7 МЕ/мл, а при проявлении клинических симптомов СПИД 28,7 МЕ/мл. В других наблюдения было показано, что увеличение титра циркулирующего ИФ коррелировало с гематологическими симптомами иммунодефицита. Обратная корреляция прослеживалась с общим числом лимфоцитов и с субпопуляцией Т-хелперов, и прямая - с концентрацией IgA в сыворотке.

По данным многих исследований появление циркулирующего в крови кислотолабильного a-ИФ обнаруживается в среднем за 6,5 месяцев до клинических симптомов СПИДа и может служить наиболее ранним прогностическим показателем.

Однако, кислотолабильный a-ИФ обнаруживался только у 65-70% больных. Остальные серопозитивные больные не имели этого диагностического признака. Этот факт до настоящего времени не получил объяснения и заслуживает специального исследования.

Таким образом, наличие циркулирующего кислотолабильного a-ИФ в постоянных титрах >16МЕ/мл в группе риска является прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность (60-80%) развития клинических симптомов СПИДа в течение нескольких месяцев.

Другой особенностью ВИЧ-инфекции, которая тоже имеет диагностическое значение, является присутствие в циркуляции ингибитора (или ина

s