Синтез, физико-химические и фармакологические свойства производных тиазолидона

Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение

Скачать Бесплатно!
Для того чтобы скачать эту работу.
1. Пожалуйста введите слова с картинки:

2. И нажмите на эту кнопку.
закрыть



рацетонитрила (28):

 

 

При конденсации хлорацетонитрила (28) с тиомочевиной (25) образуется хлористоводородный 2,4-диаминотиазол, который при взаимодействии с концентрированной соляной кислотой легко превращается в тиазолидиндион-2,4 (14).

 

2.4 Свойства производных тиазолидона

 

Замещение в положение 1

Установлено, что 3-замещенные производные тиазолидиндиона-2,4 (29) образуют при окислении в уксусной кислоте при 0С с помощью KMnO4 сульфоны (30):

 

 

Замещение в положениях 2 и 4

Нагревание производных 3-этилтиазолидиндиона-2,4 (31) с P2S5 в пиридине при 100С приводят к 4-тиоаналогам (32). Дальнейшее нагревание 4-тиоаналогов с P2S5 в коллидине при 172С ведет к образованию 4-тиороданинов (33):

 

 

По данным патента Гаверта кипячение производных 3-этилтиазолидиндиона-2,4 в ксилоле с P2S5 в присутствии MgO приводит к смеси производных 4-тиотиазолидона-4 и тиазолидиндиона-2,4.

Замещение в положении 3

Алкилирование тиазолидиндионов-2,4 (14) с помощью алкилгалогенидов, диазометана или диметилсульфата приводит к образованию 3-алкилпроизводных (34):

 

Реакция может быть проведена с выделением Ag - или К-солями тиазолидиндионов-2,4, а также в присутствии водных и спиртовых растворов щелочей, CH3ONa, K2CO3 и др. Ни в одном случае не наблюдалось замещение алкильными радикалами по положению 2. Калиевые соли тиазолидиндиона-2,4 легко вступают в реакцию с трихлорметилсульфонилхлоридом в хлороформе и образуют и образуют 3-производное (35) с хорошими выходами:

 

 

Тиазолидиндион-2,4 также легко вступает в реакцию с формальдегидом и аминами. Введение в реакцию диметиламина приводит к образованию 3-диметиламинометилтиазолидиндиона-2,4 (36):

 

 

Замещение в положении 4 и 5

При сплавлении тиазолидиндиона-2,4 (14) с антраниловой кислотой (37) в присутствии ацетата натрия образуется производное хинолина (38) по уравнению:

 

Образование производных хинолина (40) наблюдается также при восстановлении 5-о-нитробензилидентиазолидиндиона-2,4 (39):

 

 

Замещение в положении 5

Подвижность атомов водорода в положении 5 молекул тиазолидиндионов-2,4 была установлена в 1889 году Андреашем, который проводил конденсацию с ароматическими альдегидами (41) в присутствии минеральных кислот:

 

 

Тиазолидиндион-2,4 (14) при кратковременном нагревании с изатином (42) в ледяной уксусной кислоте образует (индол-3)-(2-оксотиазолидонил-5)-индиго (43):

 

Аналогично альдегидам реагируют с тиазолидиндионами-2,4 шиффовые основания (44):

 

 

Установлено, что 3-замещенные производные тиазолидиндиона-2,4 (29), взаимодействуют с соединениями диазония (45) с образованием 5-арилазопроизводных (46):

 

 

2.5 Исследования противоопухолевой активности производных тиазолидона

 

Гетерилзамещеные тиазолидоны как перспективная группа противоопухолевых агентов являются объектами углубленных исследований в современной фармацевтической химии. На молекулярном уровне антинеопластические свойства тиазолидонов и родственных гетероциклов связывают с афинитетом к ряду противораковых биомишеней, среди которых энзим JSP-1, фактор ракового некроза TNF, биокомплекс Bcl-XL-BH3 и т.п.. Кроме того установлено, что 3-замещенные производные 5-арилиден-2-тиоксо-4-тиазолидона ингибируют протеин-тирозин фосфатазы трех типов, а также угнетают рост опухолевых клеток линий Н460 и РС3. Указанные соединения запатентованны как потенциальные средства для лечения и профилактики рака, воспалительных процессов, автоимунных состояний и других нарушений, которые сопровождаются дисрегуляцией клеточного деления и связанные с активностью ферментов протеин-тирозин фосфатаз типов PTPN12 и PTPN2. В последнее время повышается интерес научных работников к гетероциклам с бензтиазольным фрагментом. Так, идентифицировано соединение МКТ 077, которое является зарегистрированным противораковым агентом. Исследование других гетерилзамещенных бензтиазолов также дали возможность выделить ряд перспективных производных.

Проведено исследование 12 производных 5-илиден-2-тиоксо-4-тиазолидону и их 3-бензтиазолиламинозамещенных (Рис. 5).

Противораковую активность синтезированных соединений изучали в Национальном институте рака (США) на 60 линиях клеток, которые охватывают 9 основных групп рака: лейкемию, меланому, рак легких, почек, яичника, ЦНС , толстого кишечника, простаты и молочной железы. Как количественная характеристика использован параметр GР%, что характеризует процент угнетения роста раковых клеток (величина GР% от 100 до 0 %) или их гибели (величина GР% от 0 % к -100 %) при действии исследуемого вещества в концентрации 5 - 10 моль/л.

Рис 5. Структура исследованных производных тиазолидона

 

Следует отметить, что производные 3-(бензтиазол-2-иламино)-2-тиоксо-4-тиазолидона проявляют умеренную противораковую активность с высокой селективностью действия на определенные линии раковых клеток. Так, соединение 4 обнаружило цитостатичний эффект на линию рака почек RXF 393 (GP = -0,71 %), а соединение 9 - на линию HOP-92 (немелкоклеточный рак легких, GP = 0,74 %). Интересно, что введение ацетамидних остатков в арилиденовий фрагмент (в особенности в о-положение) имеет существенное влияние на проявление противораковой активности, о чем свидетельствуют результаты действия соединений 6 и 7 (табл. 1). Так, соединение 7 оказалось эффективным относительно линий лейкемии RPMI

s