Синтез 5-ацетил-N,3,6-триметилиндазола и его производных на основе 2,4-диацетил-N,5-диметиланилина

Статья - Биология

Другие статьи по предмету Биология

Скачать Бесплатно!
Для того чтобы скачать эту работу.
1. Пожалуйста введите слова с картинки:

2. И нажмите на эту кнопку.
закрыть



Синтез 5-ацетил-N,3,6-триметилиндазола и его производных на основе 2,4-диацетил-N,5-диметиланилина

Г.П. Шкиль, Е.В. Череп, Р.С. Сагитуллин, Омский государственный университет, кафедра органической химии

Ранее было показано [1,2], что рециклизация 3,5-диацетилпиридиниевой соли (I) под действием водно-спиртовой щелочи приводит к получению 2,4-диацетил-N,5-диметиланилина (II) с выходом 85% (схема 1).

Схема 1:

Аминодикетон (II) испытан на биологическую активность, в результате чего была обнаружена его фунгицидная активность (100% подавление гриба биполярис). Однако, он не может быть конкурентом известному и используемому в настоящее время препарату фурацилин.

Цель настоящей работы - использование полифункциональности аминодикетона II в синтезе новых соединений на его основе с последующим испытанием их на биологическую активность.

На схеме 2 представлены реализованные нами пути синтеза новых соединений (III-X).

Нитрозированием аминодикетона II нитритом натрия в уксусной кислоте и последующим восстановлением нитрозопроизводного V цинковой пылью был получен 5-ацетил-N,3,6-триметилиндазол (VI). Обе стадии синтеза проходят в мягких условиях и с высоким выходом.

Ацилирование 5-ацетилиндазола VI диэтилоксалатом приводит к получению этилового эфира (N,3,6-триметилиндазоил-5)пировиноградной кислоты (X).

Реакцию Манниха проводили нагреванием 5 - ацетилиндазола VI с параформом и гидрохлоридом диметиламина в диоксане. Аминометилирование соединения VI в этаноле идет с низким выходом, а в диоксане выход гидрохлорида N,3,5-триметил-5-(-аминодиметилпропионил)индазола (VII) составил 96%.

Перегруппировку Бекмана кетоксима VIII осуществляли под действием PCl5 в абс. эфире. Выход ацетаминоиндазола IX 56%.

Исходный кетоксим VIII получен с количественным выходом нагреванием 5-ацетилиндазола с гидрохлоридом гидроксиламина в абсолютном этаноле в присутствии пиридина.

Схема 2:

Таблица 1: ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Cое-

дине-

ниеБрутто формулаТпл., 27С Спектры ПМР , м.д. (CDCl3)

(VII и IX в D6-ДМСО) ИК-сп,

, cм-1Вы-

ход

% IIIа C13H15NO387-882.49 (3H, c, CH3-Ar); 2.59 (3H, c, COCH3); 2.62 (3H, c, COCH3);

3.29 (3H, c, N-CH3); 7.13 (1H, c, 6-H); 8.03 (1H, c, 3-H);

8.14 (1H, c, CHO) 1620

170080IIIбC14H17NO3134-135 1.82 (3H, c, NCOCH3); 2.54 (3H, c, CH3-Ar); 2.59 (3H, c, COCH3;

2.05 (3H, c, COCH3); 3.22 (3H, c, N-CH3); 7.15 (1H, c, 6-H);

8.10 (1H, c, 3-H)1660

170085IIIв C19H19NO3134,5-1362.27 (3H, c, CH3-Ar); 2.56 (6H, c, 2COCH3); 3.47 (3H, c, N-CH3);

7.21-7.27 (6H, м, Ph и 6-H); 7.80 (1H, c, 3-H) 1660

169097V C12H14N2O394-95,52.76 (3H, c, CH3-Ar); 3.03 (6H, c, 2CH3CO); 3.88 (3H, c, CH3-N);

7.70 (1H, c, 6-H); 8.46 (1H, c, 3-H) 1490

170588VI C12H14N2O126-1272.80 (3H, c, 3-CH3); 2.86 (3H, c, 5-CH3); 2.90 (6H, c, 2CH3CO);

4.23 (3H, c, CH3-N); 7.3 (1H, c, 7-H); 8.28 (1H, c, 4-H)169074VII C15H22ClN3O181-1822.34 (3H, c, 3-CH3); 2.39 (3H, c, 6-CH3); 2.61 (6H, c, (CH3)2N);

3.36 (2H, т, J=9Гц, CH3-N); 3.44 (2H, т, CH2CO); 3.75 (3H, c, CH3-N);

7.24 (1H, c, 7-H); 8.26 (1H, c, 4-H)1665

260067IX C12H15N3O212-2131.89 (3H,c, CH3CO); 2.15 (3H, c, 3-CH3); 2.42 (3H, c, 6-CH3);

3.74 (3H, c, CH3-N); 7.20 (1H, c, 7-H); 7.41 (1H, c, 4-H);

9.09 (1H, c, NH)1680

340058X C16H18N2O4103-1051.43 (3H, т, J=7.4Гц, CH3); 2.60 (3H, c, 3-CH3); 2.70 (3H, c, 6-CH3);

3.99 (3H, c, CH3-N); 4.40 (2H, к, CH2); 6.99 (1H, c, =CH-OH);

7.16 (1H, c, 7-H); 8.05 (1H, c, 4-H) 1620

173063Экспериментальная часть

Спектры ПМР синтезированных соединений записаны на спектрометре Bruker-AC-200P (200 МГц). ИК-спектры записаны на приборе Specord-75-IR. Масс-спектры получены на приборе Varian Matt 212 с использованием техники прямого ввода образцов в источник ионов. Энергия ионизации 70 Эв. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений проводили методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, проявление УФ-светом и парами иода. Основные характеристики синтезированных соединений представлены в таблице.

Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют расчетным.

N-Формил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин IIIa. Смесь из 4мл 95% муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида нагревают при температуре 50-60 27 С в течение 2 часов, прибавляют 1 г (4,9 ммоль) соединения II и нагревают при 60-70 27 С до исчезновения пятна исходного вещества с Rf 0,49 (хлф - эа, 9:1). Охлажденную реакционную массу выливают на лед, кристаллы отделяют, т.пл. 87-88 27 С(вода). Rf 0,25 (хлф - эа 1:1).

N-Ацетил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин IIIб. 0,34 г (1,6 ммоль) соединения II и 5 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток уксусного ангидрида отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой, выпавшие кристаллы отфильтровывают, т.пл. 134-135 27 С(спирт). Rf 0,21 (хлф - эа, 1:1).

Диоксим N-ацетил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилина IVб получен из 0,49 г (7,1 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 0,8 г (9,8 ммоль) ацетата натрия в 5 мл воды нагреванием 2 часа при 70 27 С с 0,74 г (3 ммоль) соединения IIIб в 10 мл спирта, т.пл. 201-203 27 С(вода). Rf 0,48 (хлф - эа - сп, 6:3:1). Масс-спектр (m/z): 277 (M+).

N-Бензоил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин IIIв. К суспензии 1 г (4,1 ммоль) соединения II в пиридине прибавляют при охлаждении 1 мл хлористого бензоила, нагревают на водяной бане 30 минут, охлаждают, добавляют 5 мл этанола и выливают в 50 мл воды. Выпавшее в виде масла соединение IIIв при стоянии закристаллизовывается, т.пл. 134,5-136 27 С(спирт). Rf 0,52 (хлф - эа, 1:1). Масс-спектр (m/z): 309 (M+).

Диоксим N-Бензоил-N,5-диметил-2,4-диацетиланилина IVв. Получают аналогично предыдущему, т.пл. 189-192 27 С. Rf 0.52 (хлф - эа - сп, 6:3:1). Масс-спектр (m/z): 339 (M+).

N-Нитрозо-N,5-диметил-2,4-диацетиланилин V. К раствору 1 г (4,9 ммоль) соединения II прибавляют при перемешивании 0,5 г (7,2 ммоль) нитрита натрия, перемешивают еще 1 ч, и смесь выливают в воду (30 мл), выпавший осадок отфильровывают, т.пл. 94-95.5 27 С(спирт). Rf 0,33 (хлф - эа, 9:1).

N,3,6-Триметил-5-ацетилиндазол VI. К раствору 1.34 г (5 ммоль) соединения V в 10 мл уксусной кислоты прибавляют 1.6 г (25 ммоль) цинковой пыли, поддерживая температуру 10-15 27 С. Реакционную массу перемешивают е

s