Серотонинотропные вещества

Серотонинергические антидепрессанты (группа СИОЗС) к настоящему времени достаточно полно изучены как в экспериментальных условиях,так и в клинике. Характерное для

Серотонинотропные вещества

Курсовой проект

Разное

Другие курсовые по предмету

Разное

Сдать работу со 100% гаранией
ния, повышать количество тромбоцитов в периферической крови и их агрегацию, увеличивать устойчивость капилляров.

Применяют серотонина адипинат для лечения геморрагического синдрома при различных патологических состояниях, в том числе при болезни Верльгофа, гипо - и ап-ластической анемии, тромбастении, геморрагическом ва-скулите, после лечения злокачественных новообразований цитостатическими средствами.

Выпускается в ампулах по 1 мл 1 % раствора N. 10.

Метод синтеза серотонина адипината разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро:

 

Схема аналогична получению мексамина и предусматривает использование общего полупродукта калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V), метод приготовления которого из малонового эфира и акрилонитрила рассмотрен при изложении способа синтеза мексамина.

Паранитрофенол (I) при взаимодействии с бензил-хлоридом в спиртово-щелочной среде превращают в п-бен-зилоксинитробензол (II), который восстанавливают в присутствии никелевого катализатора до п-бензилоксианили-на (III), и последний диазотируют нитритом натрия в солянокислой среде. Полученный п-бензилоксифенилдиазо-ний хлорид (IV) без выделения подвергают взаимодействию с калиевой солью З-карбоксипиперидона-2 (V). Образовавшийся п-бензилоксифенилгидразон пиперидиндио-на-2,3 (VI) циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты. Продукт циклизации1-оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII) омыляют едким кали с раскрытием лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксусной кислотой выделяют 5-бензилокси-триптамин-2-карбоновую кислоту (VIII). Во избежание повторного замыкания лактамного цикла осуществляют фталильную защиту первичной аминогруппы и N-фталил-5-беизилокситриптамин-2-карбоновую кислоту подвергают термическому декарбоксилированию до М-фталил-5-бен-зилокситриптамина (IX). В соединении IX снятие М-фта-лильной защиты проводят гидразингидратным методом, О-бензильной защиты гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора. Полученный серотонин выделяют в виде адипината XI. Метод является преимущественным по сравнению с другими описанными в литературе способами синтеза серотонина: из м-нитробензальдегида через м-оксибензальдегид, 2-нитро-5-оксибензальдегид, 2-нитро-5-бензилокси-β-нитростирол и 5-бензилоксииндол с последующей конденсацией с оксалилхлоридом, обработкой дибензиламином, восстановлением алюмогидридом лития и каталитическим снятием О-бензильной защиты (И стадий с общим выходом 11%); из о-хлорбензойной кислоты через 2-хлор-5-нитробензойную кислоту, 2-хлор-5-аминобензойную кислоту, 2-хлор-5-бензилоксибензойную кислоту, 2-М-карбоксиме-тил-М-ацетиламино-5-бензилоксибензойную кислоту, 1-ацетил-З-ацетокси-5-бензилоксииндол, 1 -ацетил-5-бензилокси-индоксил с последующей конденсацией с циануксусной кислотой, восстановлением нитрильной группы алюмогид-ридом лития и каталитическим снятием п-бензильной защиты (11 стадий с общим выходом 11%); по реакции Фишера из п-бензилоксифенилгидразина и труднодоступного ацеталя γ-аминомасляного альдегида, из диэтилового эфира янтарной кислоты и этилформиата через β-формил-пропионовую кислоту и ее п-бензилоксифенилгидразон с применением реакции Фишера, превращением 3-карбэто-ксиметил-5-бензилоксиидола через гидразид в амид и восстановление последнего алюмогидридом лития (8 стадий с общим выходом 10,5%); из п-бензилоксианилина через п-бензилоксифенилдиазоний хлорид и продукт взаимодействия последнего с этиловым эфиром а-ацетил-б-фталими-довалериановой кислоты с дальнейшей циклизацией по Фишеру и снятием N-фталильной и О-бензильной защитных групп (девять стадий с общим выходом ~11%).

п-Бензилоксинитробензол (II).

Смесь 252 г п-нитрофе-нола (I), 1,92 л, изопропилового спирта, 134 мл 42% раствора едкого натра и 250 мл хлористого бензила кипятят 6 ч, охлаждают до 15°С и оставляют при этой температуре на 2 ч. Осадок II отфильтровывают, промывают изо-пропиловым спиртом (2 раза по 120 мл) и водой (3 раза по 500 мл). Получают 387,7 г (93%) II с т. пл. 106107°С (содержание основного вещества 99%).

п-Бензилоксианилина гидрохлорид (III).

Раствор 840 г II в 4,2 л этилового спирта гидрируют в присутствии никелевого катализатора при 2025°С и давлении водорода 20 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 500 мл этилового спирта. К объединенным спиртовым растворам при температуре не выше 16°С приливают постепенно при перемешивании ~400 мл конц. соляной кислоты до рН 3,5. Выделяются кристаллы III; для полноты кристаллизации дают выдержку 1,5 ч при +5°С, периодически проверяя рН. Осадок отфильтровывают. Спирто вой маточный раствор упаривают до Vis первоначального объема, остаток охлаждают до 1015°С и дополнительно выделившееся количество 111 отфильтровывают. Общин выход 786 г (91%); т. пл. 214216°С, содержание основного вещества не ниже 99%.

3-п-Бензилоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VI).

В смеси 900 мл воды и 195 мл соляной кислоты растворяют 141,4 г III. Раствор охлаждают до 1015°С и к нему под поверхность постепенно приливают раствор 46,3 г нитрита натрия в ПО мл воды, поддерживая температуру реакционной массы 1015°С за счет охлаждения извне. Дают дополнительно выдержку 30 мин и контролируют конец реакции йодокрахмальной бумажкой (по наличию свободной азотистой кислоты). Азотистую кислоту разлагают прибавлением 5 г мочевины. К диазораствору приливают раствор 140 г ацетата натрия в 140 мл воды до рН 4,55. Массу охлаждают до 0°С, фильтруют и при перемешивании прибавляют к охлажденному до 0°С и подкисленному уксусной кислотой до рН 4,55 раствору V, приготовленному, как описано в синтезе мексамина (см. с. 164), из 105,8 г З-карбэтоксипиперидона-2. Внешнее охлаждение снимают и массу перемешивают 6 ч (температура постепенно повышается до комнатной), после чего перемешивание продолжают еще 24 ч при 2025°С. Осадок VI отфильтровывают, промывают водой (5 раз по 100 мл), спиртом (2 раза по 50 мл) и высушивают в вакууме при 40°С. Выход 177,8 г (86,9%).

1-Оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII).

Смесь 540 мл этилового спирта, 27,6 мл серной кислоты и 177,8 г гидразона VI кипятят при перемешивании 2 ч. При нагревании взвесь гидразона VI растворяется и примерно через 1 ч появляется осадок VII. Массу охлаждают до 810 °С в течение 2 ч. Осадок VII отфильтровывают, промывают 60 мл этилового спирта и 3 раза по 100 мл роды (до отсутствия кислой реакции на конго). Получают 190 г сырого VII (127 г в пересчете на сухой, выход 80,7%), который без высушивания направляют на следующую стадию.

5-Бензилокситриптамин-2-карбоновая кислота (VIII).

К раствору 216 г едкого кали в 1,3 л воды прибавляют 100 г карболина VII (в пересчете на сухой) ц 1,3 л этилового спирта. Кипятят при перемешивании 6 ч, подкисляют уксусной кислотой (~216 мл) до рН 6, охлаждают до 2030 СС, дают выдержку 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл 50% этилового спирта и 5 раз по 200 мл горячей воды. Сушат при 1000С. Выход 122 г (86,5%); т. пл. 212214 °С, содержание основного вещества не менее 86%.

5-Бензилокситриптамин (X).

Смешивают 100 г мелко растертой кислоты VIII с 50,2 г фталевого ангидрида и нагревают без перемешивания до 180 °С. При этом происходит образование М-фталил-5-бензилокситриптамин-2-карбоновой кислоты и отгонка воды. Далее температуру постепенно поднимают в течение 1 ч до 240 °С. Начинается процесс декарбоксилирования и масса разжижается. Пускают мешалку и перемешивание при 235240 °С продолжают 2 ч (конец декарбоксилирования контролируют по'прекращении выделения углекислого газа). Затем массу охлаждают до 100°С и постепенно приливают 700 мл этилового спирта и 45 мл гидразингидрата. Кипятят при перемешивании 3 ч, охлаждают до 20 °С, осадок отфильтровывают, промывают спиртом (3 раза по 50 мл). Объединенные спиртовые растворы охлаждают до 5°С и подкисляют по конго соляной кислотой (~65 мл), перемешивание при 0+5 °С продолжают 3 ч. Выделившийся осадок 5-бензилокситриптамина гидрохлорида отфильтровывают, промывают 2 раза по 25 мл этилового спирта и растворяют в 1,2 л кипящей воды с добавкой 8 г угля. К отфильтрованному водному раствору при 7080 °С и перемешивании постепенно приливают 10% раствор едкого натра · до устойчивой сильнощелочной реакции по фенолфталеину. Массу охлаждают до 10 °С, выделившийся осадок основания X отфильтровывают, промывают водой (3 раза по 20 мл) до отсутствия щелочной реакции и сушат при 50 60 °С, после чего перекристаллизовывают из 200 мл бензола с добавкой 2 г активированного угля. Выпавшие при охлаждении до 10°С кристаллы X отфильтровывают, промывают 2 раза по 20 мл холодного бензола. Бензольные фильтраты упаривают до 0,2 первоначального объема, охлаждают до 10 °С и отфильтровывают дополнительное количество X. Общий выход 27,5 г (37,7%); т. пл. 90 92°С; содержание основного вещества не ниже 98%.

Серотонина адипинат (XI).

150 г X, 3 л этилового спирта и 30 г палладиевого катализатора, содержащего 5% окиси палладия на карбонате калия, гидрируют при 1825 °С и давлении водорода 3 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 150 мл этилового сЛирта и к спиртовому фильтрату приливают горячий раствор 82,5 г адипиновой кислоты; \в 450 мл этилового спирта. (Фильтрацию растворов, содержащих серотонин, и получение серотонина адипината необходимо проводить быстро, так как серотонин на воздухе темнеет.) При охлаждении выделяется осадок серотонина адипината (выделение кристаллов ускоряется затравкой). Массу охлаждают 1 ч при 0°С, продукт отфильтровывают, промывают 150 мл этилового спирта. Спиртовые маточные растворы упаривают в вакууме до '/в первоначального объема и выделяют дополнительное количество XI. Весь полученный продукт перекристаллизовывают из 85% этилового спирта с добавлением активированного угля. Спир

Лучшие

Похожие работы

<< < 7 8 9 10 11 12 13 14 > >>