Апоптоз как регулятор иммунной системы

Среди механизмов биологической гибели наиболее универсальным является механизм специфических рецепторов Fas (Fas R2, Apo1, CD95). Fas экспрессируется на поверхности многих

Апоптоз как регулятор иммунной системы

Информация

Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие материалы по предмету

Медицина, физкультура, здравоохранение

Сдать работу со 100% гаранией

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реферат

на тему: «Апоптоз, как регулятор иммунной системы»

 

Введение

 

Апоптоз уникальный механизм сигналиндуцированной запрограммированной гибели одной клетки или группы клеток многоклеточного организма. Сигналы, запускающие механизмы апоптоза, активируют ферменты, которые вызывают фрагментацию ДНК на участки 50300 п.н. и разрушение клетки. После этого начинаются фагоцитоз и элиминация апоптозных телец (дебриса) макрофагами.

Признаками апоптоза являются уменьшение размеров клетки, уплотнение и фрагментация хроматина, скопление его возле ядерной мембраны, уменьшение объема цитоплазмы. При этом гибель клеток не сопровождается воспалением и повреждением тканей. Апоптоз индуцируется большинством веществ (в малых концентрациях), вызывающих некроз, а также сигналами, поступающими от регуляторных клеточных молекул (гормонов, цитокинов, антигенов, суперантигенов, моноклональных антител).

Апоптоз ИКК развивается вследствие поступления «неполных» или недостаточно полных костимуляторных сигналов извне. Сигнал к апоптозу реализуется при взаимодействии его индукторов с мембранной молекулой антигеном АРО-l/Fas(CD95), относящейся к семейству рецепторов ФНО. APO-MFas экспрессируется на клетках многих типов, a Fas лиганд в основном па активированных Т-лимфоцитах. Активация Fas обусловливает его взаимодействие с Fas-ассоциированным белком, содержащим домен, индуцирующий смерть клетки.

Связывание прокаспазы 8 с этим доменом сопровождается ее активацией. В свою очередь, активированная форма каспазы 8 разрушает (активирует) еще 9 других прокаспаз, которые завершают процесс апоптоза. Функцией каспазы 3 являются активация 2, 6, 7 и 9 каспаз, конденсация хроматина и фрагментация ДНК. Она наиболее изучена. Процесс апоптоза может быть блокирован рядом белков ингибиторов (bcl-2 и др.).

Апоптоз служит регулятором количества клеточных популяций организма и важным фактором селекции клонов лимфоцитов. Он также играет исключительно важную роль во многих физиологических процессах эмбриогенезе, формировании нейронов, системы иммунитета, тканевого гомеостаза, иммунологической толерантности. Противоположным апоптозу процессом является некроз повреждение нормальных тканей.

 

 

Актуальность темы

 

В последние годы ученые различных биологических и медицинских специальностей заинтересовались проблемой апоптоза запрограммированной гибели клеток. Клеточный состав большинства органов всех живых особей практически идентичен, колебания относительно невелики. Жизненный цикл клеток разных систем неодинаков, при этом происходит постоянная их смена. Этот закономерный клеточный феномен, наблюдаемый во всех ядросодержащих клетках организма человека и животных, J. Кerr и соавторы (1972) назвали апоптозом (греч. осеннее опадание листьев с деревьев). Клеточное постоянство регулируется генетическими программами организма, одна из которых определяет интенсивность клеточного деления, другая клеточную гибель.

В литературе встречаются два термина «программированная клеточная смерть» и «апоптоз». Большинство авторов используют их как синонимы. Однако они характеризуют различные стороны гибели клеток. Запрограммированная гибель клеток это более широкое понятие, определяющее совокупность сложных биохимических процессов, а апоптоз морфологическое понимание смерти. J. Kerr и соавторы выдвинули концепцию о принципиальном различии нормальной клеточной гибели в зрелом организме как формы клеточного обновления и патологической гибели некроза клеток при различных повреждениях тканей (травма, ишемия и др.). Для некроза характерно набухание и разрыв клеточной оболочки, выход клеточного содержимого в окружающую среду и развитие воспаления. При апоптозе происходит конденсация клеточных элементов (ядро, протоплазма), но клеточная мембрана сохраняется целой, погибшие клетки фагоцитируются макрофагами, воспаление не развивается. Непосредственные причины апоптической гибели клеток окончательно не установлены, но большинство авторов полагают, что значение имеет истощение энергетических ресурсов клетки.

Наиболее распространенный путь реализации апоптоза это инициация физиологическими сигналами-индукторами, которые воспринимаются специализированными клеточными рецепторами. Их активация вызывает последовательные этапы внутриклеточных биохимических процессов. Сигналами являются многие факторы (биологически активные вещества, дисгормональные ситуации, антигенные перегрузки, антитела к рецепторам клеток для антигенов, некоторые цитокины и др.). Сигналами может быть как наличие, так и отсутствие необходимого вещества в среде, окружающей клетку. Характер ответа на эти сигналы неоднозначен и, как указывает А.А.Ярилин (1996), зависит от ряда факторов (особенности и состояние клеток, стадия их активации и дифференцировки). Восприятие сигналов осуществляется через белковые молекулы на мембране клеток рецепторы, состоящие из трех частей (внеклеточной, внутриклеточной и промежуточной, пронизывающей мембрану клетки). Внеклеточная (наружная) часть рецептора может воспринимать сигналы определенного строения, находящиеся либо в свободном состоянии, либо на мембране других клеток.

Среди механизмов биологической гибели наиболее универсальным является механизм специфических рецепторов Fas (Fas R2, Apo1, CD95). Fas экспрессируется на поверхности многих типов клеток: активированных Т- и В-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, фибробластов, кератиноцитов, трансформированных вирусами и т.д. Он относится к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО; TNF tumor necrosis factor). Это мембранный белок, имеющий в своей структуре внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический участки (домены). Этот рецептор активируется соответствующим антигеном Fas-лигандом (Fas-L). Fas-лиганд (Apo 1 L, CD 95 L) индуктор апоптоза; это цитокин, имеющий две формы нерастворимую, связанную с мембраной клетки, и растворимую, которая получается при отщеплении его от эффектора. Fas-L реагирует с тремя молекулами Fas, вызывает активацию каспазного каскада и апоптоза. Fas-L мембранный протеин второго типа, аминотерминал которого находится в цитоплазме, а С-концевой участок во внеклеточном пространстве. Связывание Fas-L и Fas, или соединение Fas с антителами IgM или IgG3, вызывает апоптоз в клетках, несущих Fas. В цитоплазматическом участке Fas имеется гомологичный домен, который вызывает индукцию сигнала гибели (death domen (DD) домен смерти). В процессе активации возможно усиление экспрессии Fas-рецептора.

Внутриклеточная часть рецептора связана с определенными клеточными ферментами, поэтому в результате действия наружного сигнала в клетке происходят биохимические сдвиги, гидролиз липидов клеточной мембраны, изменение уровня в молекулах белковых регуляторов, что ведет к изменению набора внутриклеточных РНК и белков. Каспазы обусловливают расщепление антиапоптозных белков из семейства Bcl-2, протеолиз ингибитора ДНК-азы и фрагментацию, нарушение цитоскелета клетки. Следствием этого является уплотнение хроматина главного внутриядерного компонента, содержащего ДНК и белки. Ядро распадается на фрагменты хроматиновые тельца, разрушается цитоплазма.

Апоптоз может происходить и без участия каспаз, но при повышенном синтезе белков промоутеров апоптоза семейства Вах и Ваk. Регуляция апоптоза определяется концентрацией в клетке белков-регуляторов. Это белки семейства Вах, молекулы которых могут образовывать димеры. Повышенное содержание их способствует апоптозу. Белок Bcl-2 тоже образовывает димеры, но он может соединяться с белком Вах, образуя гетеродимер Вах/Bcl-2, и апоптоз задерживается, т.е. увеличение содержания белка Вах способствует гибели клетки (если есть сигнал из окружающей среды), а при преобладании Bcl-2 клетка от гибели защищена.

В мембране митохондрий локализуются протеины ядерных генов Ced9/Bcl-2, одни из которых (Bcl-2, Bcl-xa) ингибируют апоптоз, другие (Вах, Ваk) стимулируют его. Соотношение ингибиторов и стимуляторов определяет способность клетки к апоптозу. Известный ген р53 ответственен за синтез протеина р53, он локализуется в ядре клетки и регулирует экспрессию генов, блокирующих клеточный цикл. Белок р53, вызывая остановку деления клетки, предупреждает появление мутантных клеток. Гены семейства Bcl-2 контролируются геном р53, но эффект последнего неоднозначен, он может стимулировать и пролиферацию, и апоптоз, поэтому исход зависит от особенности программы клеточной линии, наличия цитокинов, а также ряда других факторов.

Поскольку передача апоптогенных сигналов индуцируется разнообразными факторами и воздействиями, следовательно, и пути их поступления внутрь клетки различны. В зависимости от характера пускового сигнала различают несколько разновидностей апоптоза. Если сигнал передается через клеточные рецепторы, то происходит активация тирозинкиназ, фосфолипазы С, включаются ионы кальция, Са2+/кальмодулин-зависимая протеинфосфатаза, протеинкиназы. Это ведет к активации Т-клеток, их митозу.

При другой разновидности апоптоза, вызванной глюкокортикоидами, участвует система циклического АМФ. При повышении его уровня вследствие активации аденилатциклазы и фосфолипазы А2 или при ингибировании фосфодиэстеразы цАМФ усиливается фрагментация ДНК и наступает гибель клетки эффект через активацию протеинкиназы А.

Если сигнал происходит от цитокинов (ФНО-a), то это ведет к каскаду реакций, формирующих транскрипционные факторы, активации генов и апоптозу через Fas-рецепторы. Важная роль в развитии апоптоза отводится ионам кальция и активаторам протеинкиназы С.

Одним из основных механизмов реализации апоптоза является дегра

Похожие работы

1 2 3 > >>