Апоптоз - программируемая клеточная смерть

Некоторые клетки, например, клетки эмбриональной нервной системы, включают механизмы апоптоза, если они испытывают дефицит апоптозподавляющих сигналов (называемых также факторами выживания)

Апоптоз - программируемая клеточная смерть

Доклад

Биология

Другие доклады по предмету

Биология

Сдать работу со 100% гаранией

У многоклеточных организмов животных, растений и грибов генетически заложена программа гибели клеток. Формообразовательные процессы в онтогенезе, позитивная и негативная селекция Т- и В-лимфоцитов у животных, гиперчувствительный ответ растений на вторжение патогена, осенний листопад лишь несколько примеров программируемой клеточной смерти (ПКС). ПКС способствует сохранению порядка и нормального функционирования биологической системы, очищая от невостребованных, больных, закончивших свой жизненный цикл или появившихся врезультате мутаций потенциально опасных клеток.

7октября 2002 г. Нобелевский комитет по физиологии и медицине в Каролинском институте Стокгольма объявил о присуждении премии С.Бреннеру , X.P.Xopвицу и Дж.Салстону «за открытие в области генетической регуляции развития органов и запрограммированной смерти клетки».

Тот факт, что онтогенез находится под генетическим контролем, вряд ли мог кого-то удивить даже в далекие уже 70-е годы ушедшего XX в. Такой контроль должен был быть, и нашел его Бреннер Двое других «нобелевцев» открыли «гены смерти».

Давно уже было очевидно, что онтогенез невозможен без ликвидации отдельных клеток, участков тканей и даже целых органов, возникающих на определенных этапах индивидуального развития, чтобы затем исчезнуть при формировании взрослого организма. Неясно было лишь, происходит такая ликвидация посредством фагоцитоза или каким-то другим, пока неизвестным путем.

Свои эксперементы ученые проводили на нематоде Caenorhabditis elegans.Этот объект

огромные преимущества :

a)очень мала (длиной около 1 мм )

б) прозрачна

в) живет всего пару недель. По этому было просто проследить судьбу каждой из составляющих ее 959 от оплодотворенной яйцеклетки вплоть до взрослой особи.Бреннер использовали мутаген(метилэтансульфонат) и получил мутации, останавливающие развитие отдельны этапов онтогенеза, и идентифицировал гены, ответственные за них.

Салстон обратил внимание на то, что взрослая нематода должна была бы состоять из 1090кл. а не из 959 т. е. 131 кл. погибает в ходе онтогенеза встав на путь запрограммированной смерти (апоптоза). Салон идентифицировал первый ген клеточного самоубийства nuc--1, небходимый для деградации ДНК в умирающей клетке. В те же 70-е Хорвиц продол-ил исследование Бреннера он открыл гены ced-З и ced-4, необходимые для клеточного самоубийства. Впоследствии Хорвиц описол также ген ced-9, удерживающий клетку от апоптоза, пока не пришло время, и нашел соответствующие гены у высших животных и человека.

Апоптоз и некроз два варианта клеточной смерти

Существует два различных вида клеточной смерти у животных апоптоза и некроза.

Картина апоптоза у животных это переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой, уменьшение объема клетки, сморщивание цитоплазматической мембраны, конденсация ядра(кариорексис и кариопикноз: кариорексис-маргинация гетерохроматина и образование кольца из отдельных глыбок ; пикноз-сжатие ядер), разрывы нити ядерной ДНК и последующий распад ядра на части, фрагментация клетки на мембранные везикулы с внутриклеточным содержимым (апоптозные тельца), фагоцитирующиеся макрофагами и клетками-соседями. Такая же участь постигает клетку, когда в ней произошла мутация, которая может привести к опухолевому разрастанию ткани, когда она становится ненужной для организма, например, в процессе онтогенетического развития или, применительно к лимфоцитам, на заключительных этапах инфекционного процесса, когда организм уже не нуждается в дальнейшей выработке антител [57].

Есть и другая, патологическая, форма клеточной смерти некроз. Такая смерть постигает клетку, когда Т-киллер своевременно не распорядился судьбой инфицированной клетки, наставив ее на путь апоптоза. Вирус или иной паразит, размножившись в клетке, разрушает ее: клетка лизируется, ее содержимое изливается наружу, в межклеточное пространство. Некоторые внутриклеточные паразиты, включая простейшее Toxoplasma gondii (возбудитель токсоплазмоза), способны к подавлению апоптоза . Новое поколение паразитов устремляется в соседние клетки, нанося все больший и больший ущерб организму. Начинается воспалительный процесс, исходом которого может быть как выздоровление, так и гибель организма. Некротическую гибель могут вызывать физические или химические повреждения, например, обморожение или ожог, органические растворители, гипоксия, отравление, гипотонический шок и др.

Наличие или отсутствие воспаления у животных используется как признак, позволяющий отличить апоптоз от некроза.

Некроз характеризуется разрывом цитоплазматической и внутриклеточных мембран, что приводит к разрушению органелл, высвобождению лизосомальных ферментов и выходу содержимого цитоплазмы в межклеточное пространство (рис. 1). При апоптозе сохраняется целостность мембран, органеллы выглядят морфологически интактными, а продукты дробления клетки, апоптозные тельца (или везикулы) представляют собой отдельные фрагменты, окруженные мембраной (рис. 1).

Рис. 1. Изменение ультраструктуры клеток животных при некрозе и апоптозе. 1 нормальная клетка, 2 апоптотическое сморщивание клетки с образованием пузырчатых выростов, 3 фрагментация клетки с образованием апоптотических везикул, 4 набухание клетки при некрозе, 5 некротическая дезинтеграция клетки

 

Большинство ученых сходятся в мнении, что апоптоз наступает в результате энзиматического распада хроматина в ядре клетки, при этом эндонуклеазы клетки начинают разрезать молекулу ДНК с образованием моно- и олигомеров. Нуклеазной атаке подвергаются не только эухроматиновые , но и спирализованные уплотненные гетерохроматиновые участки ядра. Для того чтобы запустить этот процесс клетка должна произвести ферменты - нуклеазы, а для этого, в свою очередь, в клетке происходит усиление процессов транскрипции (биосинтез РНК) и трансляции (биосинтез белка). Имеются данные, что ингибиторы белкового синтеза - циклогексамид и пуромицин - предотвращают энзиматический распад хроматина и могут предотвратить или отсрочить процесс апоптоза. На даный момент известно несколько путей для апоптоза.

Во-первых это путь энзиматического переваривания межнуклеосомных пространств и нарезание фрагментов размером в 200 нуклеотидов

2) во вторых это гетерохроматизация хроматина без разрезания ДНК

1 ЭТАП - Воздействие на хроматин ядра нуклеазами и (или) ферментами конденсации

2 ЭТАП - Образование фрагментов ДНК и (или) конденсация хроматина

3 ЭТАП - Резорбция хроматина (кариорексис и карилизис)

Как установлено интерфазная картина хромосом:

По этим представлениям в основе надхромосомной организации ядер у эукариот лежит общее периферическое распределение интерфазных хромосом вблизи от ядерной мембраны с прикреплением к ней участков хромосом, несущих гетерохроматиновые блоки . Места прикрепления, как правило, связаны с особой функциональной активностью тех или иных участков генома. Ассоциированная с мембраной ДНК имеет более высокий уровень повторяющихся последовательностей, чем основная часть ядерной ДНК. Как оказалось, в результате апоптоза в первую очередь страдает именно эта часть молекулы ДНК, примыкающая к ядерной мембране.

Молекулярные механизмы апоптоза

Апоптоз многоэтапный процесс. Первый этап прием сигнала, предвестника гибели в виде информации, поступающей к клетке извне или возникающей в недрах самой клетки. Сигнал воспринимается рецептором и подвергается анализу.

Далее через рецепторы или их сочетания полученный сигнал последовательно передается молекулам-посредникам (мессенджерам) различного порядка и в конечном итоге достигает ядра, где и происходит включение программы клеточного самоубийства путем активации летальных и/или репрессии антилетальных генов. Однако существование ПКС (программируемая клеточная смерть) в безъядерных системах (цитопластах клетках, лишенных ядра) показывает, что наличие ядра не является обязательным для реализации процесса ].

Применительно к клеткам животных и человека апоптоз в большинстве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки после остатков аспарагиновой кислоты .

На основе структурной гомологии каспазы подразделяются на подсемейства

а) каспазы-1 (каспазы 1, 4, 5),

б) каспазы-2 (каспаза-2) и

в) каспазы-3 (каспазы 3, 610) .

Цистеиновые протеазы, по-видимому, участвуют также в ПКС у растений . Однако апоптоз возможен и без участия каспаз: сверхсинтез белков-промоторов апоптоза Bax и Bak индуцирует ПКС в присутствии ингибиторов каспаз .

В результате действия каспаз происходит:

1.активация прокаспаз с образованием каспаз;

2.расщепление антиапоптозных белков семейства Bcl-2. Подвергается протеолизу ингибитор ДНКазы, ответственный за фрагментацию ДНК. В нормальных клетках апоптозная ДНКаза CAD (caspase-activated DNase) образует неактивный комплекс с ингибитором CAD, обозначаемым ICAD или . При апоптозе ингибитор ICAD с участием каспаз 3 или 7 инактивируется , и свободная CAD, вызывая межнуклеосомальные разрывы хроматина, ведет к образованию фрагментов ДНК с молекулярной массой, кратной молекулярной массе ДНК в нуклеосомных частицах 180-200 пар нуклеотидов.

Апоптоз возможен и без фрагментации ДНК . Обнаружен ядерный белок Acinus (apoptotic chromatin condensation inducer in the nucleus), из которого при комбинированном действии каспазы-3 (протеолиз при Asp 1093) и неидентифицированной протеазы (протеолиз при Ser 987) образуется фрагмент Ser 987 Asp 1093. Этот фрагмент в присутствии дополнительных неядерных факторов вызывает апоптотическую конденсацию хроматина и фра

Похожие работы

1 2 3 4 > >>