Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия

Общая характеристика и классификация антидепрессантов Современная классификация антидепрессантов, основанная наособенностях механизма их действия, фармакологического и нейрохимического профиля, принятая в экспериментальной и

Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия

Информация

Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие материалы по предмету

Медицина, физкультура, здравоохранение

Сдать работу со 100% гаранией

Как новый класс психоактивных веществ антидепрессанты появились в конце 50-х годов, когдашвейцарский психиатр R.Kuhn впервые сообщил о терапевтическом эффекте имипрамина, наблюдавшемся у депрессивных больных. Препарат, являющийсятрициклическим производным иминодибензила, первоначально рассматривался как структурный аналог аминазина, однако он не показал какого-либо нейролептическогоэффекта. Несколько ранее появились данные о том, что противотуберкулезный препарат "Ипрониазид" оказывает благоприятное влияние на настроение,причем этот эффект не связан со специфическим противомикробным действием вещества. Таким образом, в распоряжении психиатров оказалось сразу двахимически несходных между собой психотропных препарата с антидепрессивным действием.
Следует отметить, что появление антидепрессантов совпало повремени с интенсивным развитием функциональной нейрохимии и фармакологии нейромедиаторов мозга, прежде всего моноаминов, т.е. норадреналина (НА), инезадолго до того открытых дофамина и серотонина. Было также показано, что резерпин способен вызывать седативный эффект, напоминающий состояниепсихической депрессии, который хорошо коррелировал с истощением депо моноаминов в организме, в том числе в специфических структурах головного мозга.Клиницисты, применявшие резерпин для лечения артериальной гипертонии, у 15% больных наблюдали развитие симптомов психической депрессии. На основе этихданных возникли первые гипотезы о возможных механизмах действия антидепрессантов. Имипрамин стал рассматриваться как ингибитор обратногозахвата моноаминовых нейромедиаторов, ипрониазид и его аналоги как ингибиторы моноаминоксидазы, фермента, ответственного за метаболическую деградациюнорадреналина, дофамина и серотонина. Оба воздействия влекут за собой усиление нейромедиаторной функции указанных моноаминов, что, как предполагалось, и лежитв основе антидепрессивного эффекта указанных веществ. Одновременно начались интенсивные поиски биохимических маркеров депрессий.
Вслед за этими первыми открытиями начались, с одной стороны, интенсивные поиски новых активных соединений с антидепрессивной активностью и сдругой глубокие исследования по нейрохимии депрессий и изучению возможных механизмов действия антидепрессантов. Поскольку ранние гипотезы о механизмедействия антидепрессантов базировались на убедительных экспериментальных данных, они не утратили своего значения и в настоящее время.
Удалось обнаружить целый ряд нейрохимических изменений в характеристиках нейромедиаторных систем мозга у депрессивных больных. Важныерезультаты были получены при посмертном исследовании мозга больных депрессией. Так, были подробно описаны изменения таких характеристик системынейромедиаторов-моноаминов, как содержание этих веществ в структурах мозга, плотность соответствующих рецепторов, их функциональная активность, параметрырадиорецепторного связывания специфических лигандов с мембранами тромбоцитов и лейкоцитов,концентрация метаболитов моноаминов в ликворе, нейроэндокринные и другие показатели. Некоторые из этих характеристик стали использовать при оценкетяжести депрессии, характера ее течения, эффективности терапии антидепрессантами.
В настоящее время в практической медицине используетсябольшое число антидепрессантов разного химического строения, отличающихся между собой по фармакологическому и нейрохимическому профилю, особенностямклинического применения. Согласно некоторым оценкам в 1997 г. на разных стадиях изучения находилось не менее 125 препаратов с антидепрессивной активностью,причем поиск новых перспективных соединений продолжается. Следует иметь в виду, что около 30% больных оказываются резистентными к терапии антидепрессантами,что постоянно стимулирует поиск новых препаратов этого класса.

Таблица 1. Классификация современных антидепрессантов

1. Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения
Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол
Механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина(5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы - МАО
(пиразидол)
2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина
(СИОЗНС)
Представители: венлафаксин, милнаципран
Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонинанервными окончаниями
3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам,
кломипрамин и др.
Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата
серотонина нервными окончаниями
4. Ингибиторы моноаминоксидазы
а) необратимые
Представители: фенелзин, транилципромин
б) обратимые
Представители: моклобемид, пиразидол
5. Активаторы обратного захвата серотонина
Представитель: тианептин (синоним - коаксил)
6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия
Представители:
Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT
постсинаптических рецепторов серотонина
Нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы
5-HT2-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному
транспортеру серотонина
Миртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающиевысвобождение серотонина, в результате чего
серотонинергическая нейропередача усиливается; б) блокирует
постсинаптические 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи
Таблица 2. Избирательность сродства антидепрессантов к специфическим мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминов

Антидепрессанты 50% ингибиторная концентрация (мкМ) 5-НТ НА ДА Трициклические имипрамин 0,5 0,2 8,7 дезипрамин 0,2 0,03 50,0 амитриптилин 0,49 0,05 4,0 хломипрамин 0,04 0,3 12,0 Нетрициклические номифензин 12,0 0,03 0,14 мапротилин 30,0 0,08 - циталопрам 0,014 32,0 - флуоксетин 0,06 10,0 - зимелидин 0,24 2,7 12,0 Таблица 3. Активность некоторых антидепрессантов по угнетению обратного захвата серотонина в сравнении с ихсредними терапевтическими дозами в клинике (по BE.Leonard. Fundamentals of Psychopharmacology, Wiley, 1997)

Антидепрессант Активность Средняя in vitro IC50(мкМ) in vivo доза (мг/кг) терапевтическая доза (мг в день) Пароксетин 0,01 1,9 20-50 Сертралин 0,06 2,9 50-200 Флуоксетин 0,27 7,0 20-40 Флувоксамин 0,54 7,4 100-200 Кломипрамин 0,10 17,0 75-150 Имипрамин 0,81 30,0 75-150 Амитриптилин 1,20 30,0 75-150 Таблица 4. Побочные эффекты ТЦА

Антихолинергические:
сухость во рту, нечеткость зрения, затрудненное мочеиспускание, запоры,нарушения памяти, обострение краеугольной глаукомы
Антигистаминные:
седативный эффект, увеличение массы тела
Антагонизм альфа-адренорецепторов:
ортостатическая гипотензия
Сердечно-сосудистые эффекты:
синусовая тахикардия, аритмии, замедление проводимости миокарда, внезапная смерть
Прочие:
половая дисфункция, нарушение когнитивных и психомоторных процессов, судорожные состояния

Эффекты хронического применения ТЦА на уровне взаимодействия норадренергических и серотонинергических нервныхокончаний с постсинаптическим нейроном.

Общая характеристика и классификация антидепрессантов
Современная классификация антидепрессантов, основанная наособенностях механизма их действия, фармакологического и нейрохимического профиля, принятая в экспериментальной и клинической психофармакологии,представлена в табл. 1. Наряду с трициклическими (классическими) антидепрессантами в настоящее время широкое применение находят препаратыразного химического строения.
Для антидепрессантов разных групп, отличающихся по химическойструктуре, характерна различная степень селективности сродства к мембранным транспортерам моноаминов НА, серотонина, дофамина (ДА), а также к отдельнымрецепторам. Количественной характеристикой сродства (аффинитета) препарата к тому или иному макромолекулярному комплексу, т.е. рецептору или транспортномубелку, является величина IC50, представляющая собой 50% ингибиторную концентрацию данного вещества. Характеристики сродства для ряда антидепрессантовпредставлены в табл. 2.
Из приведенных данных видно, что группа классических антидепрессантов (ТЦА) отличается значительной неоднородностью сродства котдельным моноаминовым транспортерам. Так, имипрамин, обладая практически одинаковым аффинитетом к переносчикам 5-НТ и НА, проявляетзначительно меньшее сродство к системе захвата ДА.
Дезипрамин, как и амитриптилин, обладает болеевысоким сродством к переносчику НА. Обращает на себя внимание высокая степень селективности хломипрамина (близкий структурный аналог имипрамина) поотношению к процессу захвата 5-HT. По существу этот препарат можно рассматривать как первый представитель СИОЗС. Для группы в целом характернонизкое сродство к переносчику ДА. Близки к хломипрамину по активности и избирательности сродства к переносчику серотонина циталопрам и флуоксетин,а также пароксетин и сертралинтабл. 2 не представлены), относящиеся к группе СИОЗС. Эти вещества мало влияют на обратныйзахват катехоламинов НА и ДА. Номифензин и мапротилин, напротив, проявляют свойства селективных ингибиторов обратного захвата НА.
Рассмотрим последовательно фармакологические свойства и особенности нейрохимического профиля основных групп антидепрессантов,представленных в табл. 1. Прежде всего следует отметить, что, несмотря на появление большого числа новых препаратов с более избирательным действием наобратный захват НА/серотонина, классические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин по-прежнему широко используются в лечении депрессивных состояний,представляя собой своего рода "золо

Похожие работы

1 2 3 > >>